^Back To Top

foto1 foto2 foto3 foto4 foto5


ООО КВАДРО-БИОТЕХ

занимается разработкой

и производством

вакцин и биопрепаратов.

ООО КВАДРО-БИОТЕХ

Get Adobe Flash player

Некоторые аспекты онкоиммунологии: опухолевая иммуновыживаемость и иммуноредактирование.
Активация противоопухолевого иммунитета.

Онкоиммунология это раздел иммунологии, который изучает взаимодействие между иммунной системой и опухолевыми клетками. Это активно развивающаяся область научных исследований, цель которой открыть инновационные методы иммунотерапии рака. Процесс иммунного ответа, включая распознавание специфичных опухолевых антигенов, представляет особенный интерес для онкоиммунологии, позволяя развивать таргетную, т.е. целевую или точечную терапию (например, новые противораковые вакцины и терапию с использованием антител), а так же диагностику при помощи онкомаркеров. Например, в 2007 году Ohtani обнаружил, что инфильтрация опухоли лимфоцитами является крайне важной при колоректальном раке. Для больных данным типом рака, значительно повышается выживаемость, если наблюдается инфильтрация опухоли клетками, отвечающими за воспаление, в особенности активирующими звено лимфоцитов.

Аспекты онкоиммунологии: Трансформированные клетки опухоли имеют на своей поверхности антигены, которые не обнаруживаются у нормальных клеток. Для иммунной системы данные антигены являются чужеродными и, поэтому иммунные клетки реагируют на эти антигены и атакуют опухолевые клетки. Некоторые из антигенов опухоли могут происходить от онкогенных вирусов, таких как вирус папилломы человека, который вызывает рак шейки матки. Другие антигены могут быть собственными белками организма, которые вырабатывают нормальные клетки в очень малых количествах, однако их уровень сильно растет в клетках опухоли. Кроме того, такими антигенами могут быть белки, которые в норме являются важными регуляторами роста и выживаемости клеток, но могут привести к мутации через запуск онкогенов.

Основной ответ здоровой иммунной системы направлен на уничтожение ненормальных клеток с помощью Т-киллеров, иногда при содействии Т-хелперов или натуральных киллеров. Иногда антитела, вырабатываемые против опухолевых клеток, позволяют добиться их уничтожения при помощи системы комплимента.

Но некоторые опухолевые клетки способны уходить от ответа иммунной системы, «прячась» от Т-киллеров. Опухоль так же может подавлять работу иммунной системы, вырабатывая например цитокин  TGF-β, который угнетает активность макрофагов и лимфоцитов.

За последние 10 лет намечен значительный прогресс в накоплении научной значимости концепций иммуновыживаемости и иммуноредактирования, которые являются механизмами защиты организма от развития опухоли. Теории основаны на исследовании защиты против развития спонтанного или химически вызванного рака на животных моделях и идентификации целей распознавания опухолей иммунной системой людей.

Теория опухолевой иммуновыживаемости сформулирована в 1957 году Барнетом и Томасом, которые предположили, что лимфоциты действуют как часовые-стражники в распознавании и уничтожении постоянно зарождающихся и возникающих в организме трансформированных клеток. Механизм опухолевой иммуновыживаемости является важной частью защитного процесса организма, который уменьшает частоту заболеваемости раком, с помощью угнетения канцерогенеза и поддержания клеточного гомеостаза. Так же было установлено, что иммуновыживаемость главным образом работает как компонент более общего процесса опухолевого иммуноредактирования.

Иммуноредактирование это процесс, благодаря которому человек защищен от роста рака при помощи иммунной системы. Представлено тремя этапами: ликвидация, равновесие и бегство. Процесс ликвидации состоит из 4-х последовательных фаз.

Первый этап ликвидации заключается в инициации противоопухолевого иммунного ответа. Клетки врожденного иммунитета распознают наличие растущей опухоли, которая вызывает повреждение соседних тканей. Далее происходит индукция воспалительных сигналов, которые необходимы для привлечения клеток врожденного иммунитета (натуральных киллеров, Т-клеток, макрофагов и дендритных клеток) в область опухоли. Во время этой фазы происходит инфильтрация опухоли лимфоцитами, такими как  натуральные киллеры и натуральные киллеры Т-клетки, происходит выработка интерферона-гамма (IFN-гамма).

На втором этапе ликвидации, синтезированный IFN-гамма вызывает гибель опухолевых клеток (в ограниченном количестве), а также запускает выработку хемокинов CXCL10, CXCL9 и CXCL11. Эти хемокины играют важную роль в гибели опухоли, блокируя образование новых кровеносных сосудов. Остатки опухолевых клеток, которые образовались в результате их гибели, затем захватываются дендритными клетками для анализа опухолевых антигенов с последующей миграцией этих дендритных клеток в лимфатические узлы. Помимо этого происходит привлечение еще большего числа иммунных клеток с помощью хемокинов, выделенных в ходе воспалительного процесса.

На третьем этапе, натуральные киллеры и макрофагов трансактивируют друг друга через реципрокное производство IFN-гамма и IL-12. Это снова способствует гибели опухолевых клеток через апоптоз и продукцию активных кислородных и азотных продуктов. В лимфатических узлах, опухоль-специфические дендритные клетки презентируют антигены опухоли и запускают дифференциацию Th1 клеток, которые в свою очередь способствует развитию CD4 + и CD8 + Т-клеток, которые теперь способны распознать опухоль.

На заключительном этапе ликвидации, опухоль-специфические клетки CD4 + и CD8 + Т-клетки проникают к область опухоли и цитолитические Т-лимфоциты затем уничтожают антиген-несущие клетки опухоли.

Варианты опухолевых клеток, которые пережили стадии ликвидации входят в фазу равновесия. На этом этапе, лимфоциты и IFN-гамма пытаются уничтожить опухолевые клетки, которые генетически нестабильны и быстро мутируют. Варианты опухолевых клеток, которые приобрели устойчивость к ликвидации, входят в фазу бегства. На этом этапе, опухолевые клетки продолжают расти и расширяться неконтролируемым образом и в конечном итоге это может привести к метастазам.

Активация противоопухолевого иммунитета: У здоровых людей процессы иммуновыживаемости и иммуноредактирования в идеале должны работать эффективно и осуществлять уничтожение появляющихся раковых клеток. Именно эти иммунные процессы можно обобщенно назвать противораковым иммунитетом. Возрастающее количество онкобольных свидетельствует о том, что данные механизмы защиты не реализуются должным образом. Причина кроется в недостаточной активности данных механизмов или нарушении их работы.

Исследователи изучают способы активации Т-клеток пациентов. Именно противоопухолевая активация Т-киллеров (а так же других иммунных клеток), которые являются убийцами опухолевых клеток, является залогом успешной иммунотерапии. А способ, с помощью которого дендритные клетки человека взаимодействуют и поглощают опухолевые антигены, чтобы презентовать их CD4+ и CD8+ Т-клеткам – это ключ к успешному лечению.

В качестве активатора процессов иммуновыживаемости и иммуноредактирования, т.е. противоракового иммунитета предлагается вакцина Стрептобластолизин, которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes. Исследования, проведенные в Японии и Германии показали, что как у животных, так и у людей данный вид бактерий способен приводить к уменьшению или полной регрессии опухоли за счет сложной активации компонентов иммунной системы, не ограничиваясь усилением активности Т-киллеров, но так же активируя другие типы иммунных клеток и гуморальный иммунитет.

Прививки вакцины Стрептобластолизин® повторяемые в определенной дозе через определенные промежутки времени буду являться отличным средством профилактики онкозаболеваний за счет активации уже имеющихся у человека защитных противоопухолевых механизмов. Кроме того, бактерии Streptococcus pyogenes вырабатывают комплекс ферментов (стрептокиназа, протеаза, саг кислый противоопухолевый гликопротеин SAGP), которые угнетают активность раковых клеток, т.е. обладают дополнительными противораковыми свойствами.

Список литературы:

  • Glenn, W.K.; Whitaker, N.J.; Lawson, J.S.; Ford, CE; Rawlinson, WD; Whitaker, NJ; Delprado, W (2006). "Presence of mouse mammary tumour‐like virus gene sequences may be associated with morphology of specific human breast cancer"J. Clin. Pathol 60 (9): 1287–92
  • Méhes G, Luegmayr A, Hattinger CM, Lörch T, Ambros IM, Gadner H, Ambros PF.; Luegmayr; Hattinger; Lörch; Ambros; Gadner; Ambros (2001). "Automatic detection and genetic profiling of disseminated neuroblastoma cells"Med Pediatr Oncol 36 (1): 205–209
  • Ohtani, H.; Dunn, IF; Curry, WT (2007). "Focus on TILs: Prognostic significance of tumor infiltrating lymphocytes in human glioma"Cancer Immunity 7: 4
  •  Dunn, G.P.; Bruce, A.T.; Ikeda, H.; Old, L.J.; Schreiber, R.D. (2002). "Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape". Nature Immunology 3 (11): 991–998.
  • Burnet, F.M. (1957). "Cancer—A Biological Approach: I. The Processes Of Control. II. The Significance of Somatic Mutation"Brit. Med. Jour. 1 (5022): 779–786.
  • Kim, R.; Emi, M.; Tanabe, K. (2007). "Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape". Journal of Immunology 121 (1): 1–14
  • Dunn, G.P.; Old, L.J.; Schreiber, R.D. (2004). "The Three Es of Cancer Immunoediting". Annual Review of Immunology 22: 329–360
  • Odunsi, K.; Old, L. (2007). "Tumor infiltrating lymphocytes: indicators of tumor-related immune responses"Cancer Immunity 7: 3
  • Obeid, M.; Tesniere, A.; Ghiringhello, F.; Fimia, G.M.; Apetoh, L.; Perfettini, J.L.; Castedo, M.; Mignot, G. et al. (2007). "Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death". Nature Medicine 13 (10): 54–61
  • Steinman, R.M.; Mellman, I. (2004). "Immunotherapy bewitched, bothered, and bewildered no more". Science 305 (5681): 197–200
  • Lake, R.A.; der Most, R.G. (2006). "A better way for a cancer cell to die". N. Engl. J. Med. 354 (23): 2503–2504
  • Zitvogel, L.; Tesniere, A.; Kroemer, G. (2006). "Cancer in spite of immunosurveillance: immunoselection and immunosubversion". Nat. Rev. Immunol 6 (10): 715–727.
  • Bellamy, C.O.; Malcomson, R.D.; Harrison, D.J.; Wyllie, A.H. (1995). "Cell death in health and disease: the biology and regulation of apoptosis". Semin. Cancer Biol. 6 (1): 3–16.
  • Thompson, C.B. (1995). "Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease". Science 267 (5203): 1456–1462.
  • Igney, F.H.; Krammer, P.H. (2002). "Death and anti-death: tumour resistance to apoptosis". Nature Reviews Cancer 2 (4): 277–288.
  • Steinman, R.M.; Turley, S.; Mellman, I.; Inaba, K. (2000). "The Induction of Tolerance by Dendritic Cells That Have Captured Apoptotic Cells"J. Exp. Med. 191 (3): 411–416.
  •  Liu, K.; Iyoda, T.; Saternus, M.; Kimura, Y.; Inaba, K.; Steinman, R.M. (2002). "Immune Tolerance After Delivery of Dying Cells to Dendritic Cells In Situ"J. Exp. Med. 196 (8): 1091–1097.
  • Buckwalter, MR; Srivastava, PK (2013). "Mechanism of dichotomy between CD8+ responses elicited by apoptotic and necrotic cells."Cancer immunity 13: 2.
  • Gamrekelashvili, Jaba; Ormandy, Lars A.; Heimesaat, Markus M.; Kirschning, Carsten J.; Manns, Michael P.; Korangy, Firouzeh; Greten, Tim F. (1 October 2012). "Primary sterile necrotic cells fail to cross-prime CD8+ T cells". OncoImmunology 1 (7): 1017–1026.
  • Janssen, Edith; Tabeta, Koichi; Barnes, Michael J.; Rutschmann, Sophie; McBride, Sara; Bahjat, Keith S.; Schoenberger, Stephen P.; Theofilopoulos, Argyrios N.; Beutler, Bruce; Hoebe, Kasper (June 2006). "Efficient T Cell Activation via a Toll-Interleukin 1 Receptor-Independent Pathway". Immunity 24 (6): 787–799.
  •  Ronchetti, A; Rovere, P; Iezzi, G; Galati, G; Heltai, S; Protti, MP; Garancini, MP; Manfredi, AA; Rugarli, C; Bellone, M (Jul 1, 1999). "Immunogenicity of apoptotic cells in vivo: role of antigen load, antigen-presenting cells, and cytokines.". Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) 163 (1): 130–6. 
  • Scheffer, SR; Nave, H; Korangy, F; Schlote, K; Pabst, R; Jaffee, EM; Manns, MP; Greten, TF (Jan 10, 2003). "Apoptotic, but not necrotic, tumor cell vaccines induce a potent immune response in vivo.". International Journal of Cancer. Journal International Du Cancer 103 (2): 205–11.
  • Storkus, W.J.; Falo, Jr. (2007). "A 'good death' for tumor immunology". Nature Medicine 13 (1): 28–30.
  • Dunn, G.P.; Koebel, C.M.; Schreiber, R.D. (2006). "Interferons, immunity and cancer immunoediting". Nature Reviews Immunology 6 (11): 836–848.
  • Hausen, H. (2000). "Papillomaviruses Causing Cancer: Evasion for Host-Cell Control in Early Events in Carcinogenesis". Journal of the National Cancer Institute 92 (9): 690–698.
  • Callahan, R.; Smith, G.H. (2000). "MMTV-induced mammary tumorigenesis: gene discovery, progression to malignancy and cellular pathways". Oncogene 19 (8): 992–1001.